Derek Shepherd

Es un reputado neurocirujano que se mudó de Nueva York a Seattle después de que su mujer, Addison, le engañara con su mejor amigo, Mark Sloan. Está enamorado de Meredith desde el primer momento en que la vio. Al final de la tercera temporada rechaza el puesto de Jefe de Cirugía del Seattle Grace para tener una mejor relación con ella, después de ver lo que había pasado en el matrimonio del jefe. Es conocido como "McDreamy" (Doctor Macizo) entre las residentes. En la quinta temporada se muda con Meredith y a mediados de la sexta remplaza a Richard como jefe de cirugía. Descubre que no es como él creía y al final de la temporada recibe un balazo en el pecho que le hace reflexionar sobre la vida, por lo que renuncia a jefe de cirugía y vuelve a la neurocirugía. En la séptima temporada intenta tener un hijo con Meredith pero ella no puede, así que deciden adoptar un bebé. Esta situación los lleva a casarse, sin embargo Meredith altera las pruebas de la investigación para alzheimer, provocando al final de la temporada que les quiten la bebé (Zola) que iban adoptar y Derek desaparece. Al inicio de la 8° temporada se reconcilia con Meredith, pero ya no trabajan en la misma área, y recuperan a Zola. Luego de accidente aéreo en el final de la 8º temporada, en el que casi pierde su mano, el y Meredith descubren que serán padres y finalmente tienen a Bailey Shepherd.

Meredith Grey

Hija de una reconocida cirujana, Meredith es la protagonista de la serie. Mantiene una relación con Derek y es la narradora de cada episodio. Su madre, una eminencia como doctora, autora de un libro sobre anatomía, tiene alzheimer y posteriormente muere por un fallo cardíaco. Su padre, con el que no tenía relación, reaparece en su vida y su media-hermana Lexie ingresa como interna del hospital. Se casa con Derek, tras muchas idas y venidas. Cuando se plantea ser madre, no logra quedar embarazada, por lo que al final deciden adoptar a una niña africana llamada Zola, aunque al final de la novena temporada con muchas dificultades ella logra tener un bebé,al cual llaman Bailey Shepherd en honor a la Dr. Bailey quien le salvó la vida durante el parto.

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